PARAMETRI AUC

efficacia, biodisponibilità, indice terapeutico

Poiché la ricerca di nuove molecole di interesse farmaceutico costituisce una possibilità già in gran parte esplorata ed inoltre è molto dispendiosa, il recupero di farmaci noti da lungo tempo, sta diventando sempre più frequente. Inoltre, le molecole giр utilizzate, in una certa misura, garantiscono un minor rischio di reazioni avverse. Tuttavia, anche ulteriori studi su molecole considerate poco efficaci possono rilevare aspetti nascosti e benèfici; se poi presentano un certo profilo di tossicità, si puЄ tentare di controllarlo con formulazioni a rilascio modificato (v. gliadel). Questi nuovi aspetti della ricerca non sono sorprendenti, bensì rappresentano il risultato degli sviluppi tecnici e biochimici per la cui valutazione quantitativa si ricorre ad una serie di parametri: dose efficace 50, potenza, biodisponibilità, indice terapeutico.

 

dose efficace 50 (quantal definition)

La notevole variabilità biologica fra gli individui, lascia prevedere che uno stesso farmaco, somministrato a persone diverse (anche rapportando il dosaggio al peso corporeo) produca effetti terapeutici differenti (per es., rapidità di cessazione dei sintomi). In particolare, si possono presentare casi in cui i soggetti trattati rispondono in maniera anche eccessiva al farmaco, ed altri che rispondono poco o nulla allo stesso farmaco.
Per dare ragione di questi comportamenti, si introduce il concetto di dose efficace 50 (ED50), definita come la quantità di farmaco necessaria per ottenere risultati terapeutici sul 50 per cento del campione trattato.

dose efficace 50I grafici a destra mostrano:

  • grafico superiore: il profilo statistico è costituito da un andamento supposto gaussiano dove in ascisse è riportata la dose, D, crescente di un farmaco; in ordinate è riportato il numero di persone N(D) che manifestano un effetto in funzione della dose somministrata. Dal grafico, si vede che un numero basso di persone presenta effetti anche dopo l'assunzione di piccole dose (area in grigio); la maggior parte delle persone richiede una quantità di farmaco compresa in una mezza deviazione standard (area in blu); una piccola quantità di persone mostra scarsa sensibilità al farmaco anche con elevate dosi.
    La ED50 è rappresentata dalla porzione di area sottesa dalla curva equivalente alla metà dell'area totale (il 100% della popolazione);

     

  • grafico inferiore: è noto come curva logistica o ad andamento sigmoide (una "S" allungata) ottenuta riportando in ascisse il logaritmo della dose somministrata e in ordinate l'area sottesa dalla curva compresa fra una dose D0 praticamente nulla e la dose D. In particolare, il punto di flesso della curva sigmoide, che cade lungo l'asse di simmetria della gaussiana, ha ordinata pari al 50% della popolazione ed infatti corrisponde alla zona (in bianco) che racchiudono un'area del 50%. Analogamente, il massimo della curva corrisponde al 100% in quanto rappresenta proprio l'area sottesa da tutta la curva gaussiana. In pratica, la curva sigmoide, sebbene meno intuitivamente, permette di ricavare conclusioni numeriche più rapide di quelle derivabili dalla curva gaussiana: non occorre calcolare le aree di risposta terapeutica per una certa dose di farmaco in quanto sono già riportate in ordinate e la ED50 si trova esattamente nel punto di flesso della sigmoide. Un'altra caratteristica della curva sigmoide è legata al fatto che l'utilizzo dei logaritmi fa sì che i dati sperimentali vengano riportati su un grafico come se derivassero da una curva di distribuzione realmente gaussiana.

 

dose efficace 50 (individual definition)

La ED50, particolarmente per la sperimentazione con animali, può anche essere definita diversamente, ovverosia come la dose individuale di farmaco capace di produrre il 50% dell'effetto massimo possibile. Questa definizione, data la variabilità biologica della popolazione ha il difetto di rendere artificioso il concetto di effetto massimo possibile (per questo si dice ED50 individuale); tuttavia, mentre adottando la definizione quantale, una certa dose di farmaco si considera efficace unicamente se cade nella metà inferiore della mediana, la definizione individuale permette comunque di rilevare un risultato terapeutico più o meno significativo.

La ED50 individuale viene calcolata con saggi farmacologici appositamente scelti, il cui studio esula dagli scopi di questa discussione. Però è importante sottolineare che una volta ottenuta la ED50 individuale per un numero di soggetti maggiore, si ottiene idealmente ancóra una curva gaussiana.

 

confronto fra due farmaci

farmaci con potenze diverseLe due curve gaussiane a destra, si riferiscono a due farmaci diversi, A e B, somministrati a due popolazioni di uguale consistenza numerica. La curva gaussiana del farmaco B, è spostata verso destra rispetto al farmaco A. Posto che le gaussiane sottendano le stesse aree, è evidente che il farmaco A, con dosaggi minori di quelli richiesti dal farmaco B, produce la stessa risposta terapeutica. Questo significa che il farmaco A è più potente del farmaco B.





Riportando le curve logistiche relative alle due gaussiane, si ottiene una rappresentazione che mostra come la curva A sia spostata alla sinistra di B, proprio perché si può raggiungere la stessa efficacia sulla metà della popolazione (ED50) con un dosaggio minore. Le due rappresentazioni in forma gaussiana o logistica, portano le stesse informazioni, ma la curva logistica permette un confronto più immediato.

Le due curve gaussiane a destra, si riferiscono a due farmaci diversi, A e B, somministrati a due popolazioni di uguale consistenza numerica. Posto che le gaussiane sottendano le stesse aree, la curva gaussiana riferita al farmaco A, è più stretta di quella del farmaco B. In questo caso, la ED50 è uguale per entrambi i farmaci, però il farmaco B è più potente del farmaco A in quanto sortisce effetti a dosaggi minori.

Riportando le curve logistiche relative alle due gaussiane, si ottiene una rappresentazione che mostra come la curva A raggiunga la stessa altezza della curva B (perché le aree sottese dalle due gaussiane sono uguali) ma sia più ripida in quanto la gaussiana da cui deriva è più stretta. Anche in questo caso, le due rappresentazioni in forma gaussiana o logistica, portano le stesse informazioni, ma la curva logistica permette un confronto forse meno evidente.

potenza, efficacia e biodisponibilità

Abbiamo discusso due differenti modalità di rappresentazione della relazione fra dose ed effetto: quella gaussiana e quella logistica. In particolare, due farmaci che hanno potenze diverse sono rappresentati da due curve logistiche separate tra loro o comunque caratterizzate da pendenze differenti. Quello che non varia è l'altezza massima raggiunta dalle curve in quanto questa è legata alla numerosità della popolazione, e popolazioni uguali danno luogo a curve logistiche con la stessa altezza massima. Rimane da capire come rappresentare la differenza fra due farmaci qualora uno dei due sia più o meno potente dell'altro ma capace di produrre un effetto massimo maggiore. In questo caso, la rappresentazione logistica riferita alla ED50 individual definition è di più immediata comprensione rispetto alla rappresentazione gaussiana.

potenza di un farmaco
il farmaco A è più potente del farmaco B in quanto a parità di effetto richiede una dose inferiore.
In generale, per ottenere l'effetto terapeutico desiderato, occorre che la forma farmaceutica somministrata rilasci il principio attivo e lo renda disponibile nell'organismo in un tempo utile perché raggiungendo il sito o i siti d'azione, permetta di ottenere gli effetti richiesti.

Un farmaco si considera potente quando possiede una grande attività biologica per kg di peso. Se riportiamo su un grafico in ascisse il logaritmo della dose del farmaco e in ordinate la misura dell'effetto, si ottiene la cosiddetta curva "dose-effetto". Sebbene qualsiasi punto della curva possa indicare la potenza del farmaco, a scopo di raffronto si sceglie la dose che dà il 50% dell'effetto totale o massimale: questa dose è la ED50 (individual definition).
Nel grafico a destra (in scala arbitraria), i farmaci A e B mostrano curve dose-effetto parallele. Per ottenere la stessa ED50, il farmaco A richiede una dose minore di quella del farmaco B; di conseguenza, si può affermare che il farmaco A è più potente di B.
La potenza da sola è un vantaggio che non deve essere sopravvalutato in terapia. Se il farmaco A è più potente del farmaco B, ma non possiede altri vantaggi particolari, ciò significa soltanto che il paziente potrà assumere dosi minori.
osservazione
Le potenze sono sempre confrontate sulla base delle dosi che producono lo stesso effetto e non in base all'entità degli effetti provocati dalla stessa dose (questo perché a bassi dosaggi, il farmaco meno potente potrebbe non dare effetti).

efficacia di un farmaco
il farmaco A, oltre ad essere più potente di B, presenta una maggiore attività
Il grafico a destra (in scala arbitraria), grazie alla rappresentazione logistica, illustra un'altra proprietà farmacologica da non confondere con la potenza. Il farmaco A, oltre ad essere più potente del farmaco B presenta anche un'attività massima più elevata. In questo caso, sebbene i concetti di potenza ed efficacia vengono spesso confusi nella terminologia medica, è chiaro che il farmaco meno potente potrebbe però essere più efficace.

A questo punto, è opportuno fissare i criteri per confrontare l'efficacia clinica di due forme farmaceutiche di uno stesso farmaco. Supponiamo, per esempio, che un soggetto sia trattato con 1 mg di un certo farmaco la cui forma farmaceutica lo renda disponibile al 50% e, successivamente, con 1 mg dello stesso farmaco ma in un'altra formulazione che lo rende disponibile al 100%: il paziente riceverebbe , in questo caso, una quantità doppia di farmaco, con conseguenze a volte imprevedibili.

osservazionePer confrontare la potenza di due forme farmaceutiche dello stesso principio attivo, si è introdotto il termine "biodisponibilità", definita come una data concentrazione ematica del principio attivo in funzione del tempo necessario ad ottenerla.
Per definizione, un farmaco somministrato endovena è biodisponibile al 100%. per contro, se il farmaco è somministrato per os, in conseguenza del processo di assorbimento, si ha una biodisponibilità generalmente non superiore al 70% di quella corrispondente allo stesso farmaco sonmministrato per endovena.

La quantità di farmaco presente nel sangue dall'assorbimento alla completa eliminazione, si può ottenere calcolando l'area sottesa dalle curve di assorbimento-eliminazione.

 

eliminazione   assorbimento

 

  • Nel caso della somministrazione ev (solo eliminazione) l'area sottesa dalla curva (diagramma a sinistra) - calcolata con metodi di integrazione grafica computerizzati, oppure pesando un cartoncino che trovi posto sotto le curve e confrontandolo con il peso di un cartoncino corrispondente ad un'area nota - viene indicata con Auc-ev (Area under curve)

     

  • Nel caso della somministrazione os (assorbimento ed eliminazione) l'area sottesa dalla curva (diagramma a destra) viene indicata con Auc-os

Il rapporto (Auc-os / Auc-ev) fornisce il valore della biodisponibilità rispetto alla somministrazione endovena.

 

indice terapeutico

Oltre ai concetti discussi, un altro parametro è di notevole interesse: l'indice terapeutico, definito come è il rapporto tra la dose di un farmaco che risulta letale nel 50% dei soggetti trattati e la dose dello stesso farmaco che risulta efficace nel 50% dei soggetti trattati.

 

INDICE TERAPEUTICO = DL50/DE50

osservazioneL'indice terapeutico fornisce una misura della sicurezza di un farmaco, in quanto un valore elevato indica che la massima dose tollerabile (DL50) offre un buon margine di sicurezza rispetto alla dose necessaria per indurre una risposta positiva. Questo comporta che la scelta fra due farmaci A e B, il primo dei quali presenta un ED50 maggiore, può ricadere su B ove questo presenti un indice terapeutico maggiore di A.


Inserire il nome del farmaco da ricercare

TRATTAMENTO DEI DATI PERSONALI
x
(Privacy policy ai sensi dell'art. 13 del d.lgs. 196/2003)
Ti informiamo che i dati che fornirai al gestore del presente sito al momento della tua compilazione del "form contatti" (o form o form mail) disponibile sul sito stesso, saranno trattati nel rispetto delle disposizioni di cui al d.lgs. 196/2003, Codice in materia di protezione dei dati personali.
Il form contatti messo a disposizione sul sito ha il solo scopo di consentire ai visitatori del sito di contattare, qualora lo desiderino, il gestore del sito stesso, inviando tramite il suddetto form una email al gestore.
La presente informativa riguarda i dati personali inviati dall'utente visitatore al momento della compilazione del form contatti.
Ti informiamo del fatto che i dati che conferirai volontariamente tramite il form verranno tramutati in una email che eventualmente potrà essere conservata all'interno del sistema di ricezione di email utilizzato dal titolare del sito.
Questi dati non verranno registrati su altri supporti o dispositivi, nè verranno registrati altri dati derivanti dalla tua navigazione sul sito.

1. FINALITÀ DEL TRATTAMENTO DEI DATI PERSONALI
Le finalità del trattamento dei tuoi dati sono le seguenti:
I dati da te inviati verranno utilizzati al solo scopo di poterti eventualmente ricontattare tramite i riferimenti da te lasciati tramite il form contatti per evadere eventuali tue richieste contenute nel messaggio da te inviato tramite il form contatti messoti a disposizione sul sito.

2. NATURA DEI DATI TRATTATI E MODALITÀ DEL TRATTAMENTO
a. I dati personali trattati saranno esclusivamente i dati comuni strettamente necessari e pertinenti alle finalità di cui al punto 1 che precede.
b. Il trattamento dei dati personali conferiti è realizzato per mezzo delle operazioni o del complesso delle operazioni indicate all'art. 4 comma 1 lett. a) D. Lgs. 196/2003.
c. Il trattamento è svolto direttamente dall'organizzazione del titolare.

3. NATURA DEL CONFERIMENTO E CONSEGUENZE DEL RIFIUTO
Ricorda che non sei obbligato a conferire al gestore del sito i dati personali tramite richiesti nel form contatti.
Il conferimento dei tuoi dati tramite il form contatti è facoltativo.
Tuttavia il rifiuto al conferimento per le finalità di cui all'art. 1 determinerà l'impossibilità di contattare il gestore del sito web tramite il form contatti messo a disposizione sul sito.

4. TITOLARE DEL TRATTAMENTO
I dati personali raccolti mediante il form contatti saranno inviati via email al gestore del presente sito web , che sarà titolare del trattamento.

5. DIRITTI DELL'INTERESSATO
Ricorda che in ogni momento potrai esercitare i diritti a te attribuiti dall'art, 7 del d.lgs. 196/2003 che riportiamo qui di seguito, scrivendo al gestore del presente sito web tramite il form contatti.
Art. 7. del d.lgs. 196/2003
Diritto di accesso ai dati personali ed altri diritti
1. L'interessato ha diritto di ottenere la conferma dell'esistenza o meno di dati personali che lo riguardano, anche se non ancora registrati, e la loro comunicazione in forma intelligibile.
2. L'interessato ha diritto di ottenere l'indicazione:
a) dell'origine dei dati personali;
b) delle finalità e modalità del trattamento;
c) della logica applicata in caso di trattamento effettuato con l'ausilio di strumenti elettronici; d) degli estremi identificativi del titolare, dei responsabili e del rappresentante designato ai sensi dell'articolo 5, comma 2;
e) dei soggetti o delle categorie di soggetti ai quali i dati personali possono essere comunicati o che possono venirne a conoscenza in qualità di rappresentante designato nel territorio dello Stato, di responsabili o incaricati.
3. L'interessato ha diritto di ottenere:
a) l'aggiornamento, la rettificazione ovvero, quando vi ha interesse, l'integrazione dei dati; b) la cancellazione, la trasformazione in forma anonima o il blocco dei dati trattati in violazione di legge, compresi quelli di cui non è necessaria la conservazione in relazione agli scopi per i quali i dati sono stati raccolti o successivamente trattati;
c) l'attestazione che le operazioni di cui alle lettere a) e b) sono state portate a conoscenza, anche per quanto riguarda il loro contenuto, di coloro ai quali i dati sono stati comunicati o diffusi, eccettuato il caso in cui tale adempimento si rivela impossibile o comporta un impiego di mezzi manifestamente sproporzionato rispetto al diritto tutelato.
4. L'interessato ha diritto di opporsi, in tutto o in parte:
a) per motivi legittimi al trattamento dei dati personali che lo riguardano, oltre che pertinenti allo scopo della raccolta;
b) al trattamento di dati personali che lo riguardano a fini di invio di materiale pubblicitario o di vendita diretta o per il compimento di ricerche di mercato o di comunicazione commerciale.

6. DURATA DEL TRATTAMENTO
Il trattamento avrà una durata non superiore a quella necessaria alle finalità per le quali i dati sono stati raccolti.